CH8 The Discovery of the Genetic Code and tRNA

主要人物

• Francis Crick：1916年出生，英国物理学家、生物学家。
• James Watson：1928年出生，美国生物学家。
• George Gamow：1904年出生，美国物理学家。

Gamow的贡献

发现DNA的双螺旋结构之后，下一件事就是确定双螺旋的功能。

双螺旋模型强烈地暗示我们——遗传信息隐藏在4种类型的碱基对里。

当时已有的知识：

• DNA在细胞核里
• 蛋白质合成在细胞质里
• 细胞质里有RNA没有DNA

以上三点暗示我们遗传信息从DNA流到RNA，再从RNA流到蛋白质。

很容易猜出DNA如何产生RNA，但从RNA如何产生蛋白质，当时一无所知。当时并不知道mRNA、tRNA的存在，只知道rRNA的存在。

1953年夏天，DNA双螺旋的文章发表后不久，沃森、克里克收到了一封来自美国的信，作者是大名鼎鼎的物理学家、宇宙学家George Gamow，宇宙大爆炸理论的提出者。Gamow在那时就已经成名了。（Gamow告诉克里克，相比于持续创造理论，天主教会更喜欢他的宇宙大爆炸理论，他甚至给了教皇一份论文打印版。）

Gamow大胆地假设，DNA上有20种凹陷，恰好对应着20种氨基酸。

沃森和克里克思考了一下，拒绝了第一点，接受了第二点。伽莫夫给出了自己认为20种氨基酸，兄弟俩一眼就看出其中几个很扯淡。两人把当时已经发现的所有氨基酸分成标准组和例外组。标准组的定义是在许多不同的蛋白质中都出现，例外组的定义是非标准组。比如说，bromo-tyrosine和diaminopimelic acid就属于例外组。最后，兄弟俩恰好得到了20种氨基酸。

现在，每本教科书上都会讲20种标准氨基酸，其它氨基酸几乎不会讲，而当时显然没有20种标准氨基酸的概念。克里克说，当时的生化教材上有许多例外组的氨基酸，因为在20世纪的前50年，发现一种新的氨基酸可是一种大事。

1954年夏天，沃森、克里克、伽莫夫一起度过。伽莫夫成立了一个神秘组织——RNA领带俱乐部（有点类似火影里的晓组织）。总共有20位成员，每一个成员代表一个氨基酸。克里克拿到的是色氨酸。很有钱的伽莫夫还送给每个成员一个领带。

言归正传。三人认为遗传密码是三联体，因为$4^2=16$，不足以对应20种氨基酸，于是他们只好先假设遗传密码是三联的，这样有$4^3 = 64$种密码子，可以对应64个氨基酸。如果这假设不对，他们还要试试四联、五联。

在继续往下看之前，我必须指出一件事：数学的证明和物理的证明、生物的证明不同。如果定义数学证明的严谨程度是100%，物理证明的严谨程度大概只有80%，生物证明只有60%。

下文中会出现很多“证据”、“证明”这样的字眼，希望读者牢记上一段话。

三联体是重复的还是非重复的？

假设三联体是重复的，那么，假设我们关注的密码子是AAT，它的右侧最多有4种情况：ATA、ATG、ATC、ATT。

假如在一个真实的序列中，发现一个氨基酸右侧有9个不同的氨基酸，那么它至少有3个密码子。

当时测蛋白质的序列还不是很容易，只有很少的数据[1]。尽管如此，利用这些很少的数据，布伦纳还是发现：如果三联体是重复的，那么它需要的密码子远远多于64个。

三联体的实验证据

本泽、布伦纳、克里克用T4噬菌体做实验，这玩意繁殖得很快，而且很容易突变。

实验的细节暂时跳过，他们发现，有时，基因突变会导致多一个碱基或者少一个碱基。前者记为+，后者记为-。

他们发现，+++、++++++、+-的噬菌体接近野生型，+、++、++++、+++++的噬菌体接近突变型。

下面这些图展示了这是怎么回事

野生型：

+:

+-：

+++：

遗传密码的实验证据

这时，克里克相当错误地认为——细胞不太可能在某种密码子上开启翻译。克里克认为这样也太简单了。他提出了一种复杂得多的翻译方式——必须沿着正确的相位，才能翻译出蛋白质。比如，对于序列ABCABCABC，只有ABC有意义，BCA，CAB都没有意义。克里克把前者称为有逗号密码(the comma code)，把后者称为无逗号密码(the comma-free code)

我个人认为后者愚不可及，我也不太清楚克里克等人为什么这么看好这个蹩脚的模型。后来，Marshall Nirenberg发现UUUUUUUUU这样的序列是可以翻译出蛋白质的，击碎了这个模型。

但克里克依旧强词夺理地表示，无逗号密码模型可能在进化早期起过作用。

利用生物化学的办法，学者们最后破译了整个遗传密码表。

遗传密码表vs元素周期表

遗传密码表体现了分子生物学的精髓，而元素周期表体现了化学的精髓。

然而，元素周期表在宇宙各处都成立，遗传密码表连地球上某些生物都有例外。

克里克的理解是：遗传密码表是自然选择的产物，元素周期表不是。即，在几十亿年前，三联体、20种标准氨基酸、40-60种tRNA、20种氨酰tRNA合成酶出现了，含有它们的生物生存的机会更高，于是慢慢地它们开始流行起来。

tRNA的发现

克里克提出，翻译时，会有一种“接头”，接头一端和mRNA形成氢键（mRNA在tRNA之后才被发现，这里是假想的），另一端在酶的催化下和一个氨基酸形成化学键。

“接头”不久就被美国生化学家Mahlon Hoagland发现。现在高中生都知道，接头就是tRNA。

顺带一提，tRNA的发现和mRNA的发现都没有得到诺贝尔奖，我也感到很费解。这两个发现可比DNA聚合酶、RNA聚合酶重要多了。

[1] 1955年，Frederick Sanger才终于完成了测定bovine insulin（牛胰岛素）的序列的工作，这是人类历史上第一次测出一个蛋白质的序列。Sanger因此拿到了1958年诺贝尔化学奖。