CH5 The Alpha Helix

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  • 主要人物
    • Lawrence Bragg: 1890年出生，英国物理学家，绰号“威利”。1915年，他和父亲Henry Bragg一同获得诺贝尔奖。
    • Linus Pauling: 1901年出生，美国物理学家、化学家、生物学家。
  • 次要人物
    • Max Perutz: 1914年出生，英国物理学家，克里克在卡文迪许实验室的同事。
    • John Kendrew: 1917年出生，英国物理学家，克里克在卡文迪许实验室的同事。

Lawrence Bragg vs Linus Pauling

在1950年左右，很多人猜测，蛋白质的局部会呈现出很有规律的三维结构。

Bill Astbury曾经对角蛋白（头发和指甲中的蛋白质）进行X射线衍射，他发现了两种局部结构，并且命名为alpha和beta。现在我们知道，他关于beta结构的想法基本正确，但是他关于alpha结构的想法却错得很离谱。后来，这两种结构分别被称为alpha helix和beta sheet。

布拉格、佩鲁兹、肯德鲁投入了alpha helix的探索。他们搭建了所有的可能的模型。但是，他们犯了两个致命的错误，导致他们的所有模型看起来都很丑，而且他们无法区分出哪个模型是更好的。尽管如此，他们还是决定把这些结果发表在Proceedings of the Royal Society上。

在卡文迪许的学者们不知情的情况下，Linus Pauling也在做着相同的工作。鲍林因为他的valence bond theory成为了每个中国高中生都认识的人物。

1948年，鲍林访问牛津，当时他得了一场重感冒，在病床上他突然灵光乍现，想出了alpha helix的结构。

他的成功在于：

  • 小布拉格等人犯的第一个错误是，他们不知道肽键是平面。事实上，由于$p-\pi$共轭，肽键是一个平面。鲍林知道这一点
  • 小布拉格等人犯的第二个错误是，他们强迫alpha helix的每个螺旋中必须有整数个氨基酸。现在我们知道，每个螺旋中有3.6个氨基酸。鲍林当时不知道这一点，但他没有强迫地让每个螺旋必须有整数个氨基酸。

1951年春天，鲍林的结果发表在Proceedings of the National Academy of Sciences上。

真相大白之后，布拉格非常伤心，他说到：

It is the biggest mistake of my scientific career

学到些什么？

有件事值得一提——鲍林的论文里并没有解释为什么X射线衍射图中会在5.1埃上有亮点而不是5.4埃。后来，鲍林和克里克独自地发现了答案——alpha helix会有超螺旋，把5.4埃扭曲成了5.1埃。

对此，克里克写道：不能高估任何单一实验证据的重要性。

沃森更为激进：一个好的模型绝对不会和所有实验数据都相容。总有一些数据是带有误导性的。

依我看，他们那个年代，学术造假还不多。我只能说：在现在这个时代，总有一些论文是造假的。

Linus Pauling vs Max Delbruck

莱纳斯·鲍林对于分子生物学居功至伟。这不仅仅是因为他的一些关键发现（alpha helix、镰刀型细胞贫血症），更是因为他指出：分子生物学完全可以用有机化学的那一套来解释。

相反，另一位物理转生物学家，噬菌体小组的领导者，Max Delbruck，认为分子生物学必须用量子力学来解释。他和当时的大多数物理学家一样，认为化学无非是量子力学的小小应用。

时间证明，前者是对的，后者是错的。德尔布鲁克后来在他的Mind from Matter一书中承认了自己的错误。

值得一提的是，沃森在来到卡文迪许实验室之前，是噬菌体小组的一员。饶毅的老师詹裕农，也是德尔布鲁克的学生。

alpha helix vs DNA double helix

alpha helix是一个重大发现，但是相比DNA double helix而言，逊色不少。

原因在于——发现后者之后，人们立刻就猜出DNA是怎么工作的了，但是发现前者之后，人们对于蛋白质的工作机制可以说依旧一无所知。

根本原因在于——蛋白质中，alpha helix和beta sheet通常只起支撑作用，真正发挥功能（比如催化作用、识别作用）的反而是那些无定形结构。

无定形结构指的是，这些部位没有特定的三维结构，它们的三维结构在随时间不断变化。

结构生物学、AlphaFold

第五章是克里克的书中最后一次提到结构生物学。在此，我有必要解释一下这个学科到底在干啥。

说白了，它是研究DNA、RNA、蛋白质、它们的复合物的结构的学科。

结构生物学有3种实验手段：X射线衍射、NMR、冷冻电镜。

2018年，结构生物学领域发生了一件翻天覆地的大事——DeepMind公司的新款人工智能AlphaFold成功地预测了许多蛋白质的结构。

2020年，DeepMind推出了更nb的AlphaFold2。

2021年，AlphaFold2 became an open source software.（说白了就是任何人都可以免费用）

2022年，The team uploaded to the database the structures of around 200 million proteins from 1 million species, covering nearly every known protein on the planet.

这个东西有多nb呢？我这么说：之前几十年，结构生物学家解出的所有蛋白质结构，用AlphaFold来预测，保守估计，几周搞定。

然而，AlphaFold只能预测蛋白质折叠的结果，不能预测蛋白质折叠的过程，更不能预测无定形结构在催化过程、识别过程中的变化。

对AlphaFold，我想说：

  • 人工智能、机器学习简直像魔法。魔法，奇迹，不可思议。
  • AlphaFold可以用来药物设计。
  • 在不久的将来，也许AlphaFold和Molecular Dynamics的结合，去无定形结构的变化。
  • AlphaFold对生物学的贡献将会不亚于人类基因组计划。它的重要性将在未来十几年中逐渐凸显。我估计，几年之后，这个世界上的每个人都会听说过AlphaFold，包括小学生。

好吧，我最后再说一件有点黑暗、有点灰色的事情：

我真高兴AlphaFold抢了结构生物学家的饭碗。结构生物学是生物学里最灌水、最没有创新精神、最没有思考深度的子学科之一。

第一个解出血红蛋白和肌红蛋白结构的佩鲁兹、肯德鲁是英雄，他们的勇气、灵感都值得尊敬、崇拜。可惜结构生物学这个小学科因为其学科特点成为了灌水学科。

感兴趣的可以看看这个知乎回答：对比施一公、颜宁和Seymour Benzer（这篇文章里说的Benzer的PNAS是Clock Mutants of Drosophila melanogaster）（这篇文章里的说法我基本认可，可是，虽然我对施一公没什么好感，但是我对颜宁很有好感，颜宁为科普和学术圈男女平等做过不少好事，我不想批评她）

而且，我现在觉得，学术造假都这么多，灌水似乎可以接受。据我所知，结构生物学里的学术造假是很少的。