CH3 The Baffling Problem

• 主要人物

  • Charles Darwin：1809年出生，英国生物学家。
  • Gregor Mendel：1822年出生，德国生物学家。

• 次要人物

  • William Paley: 1743年出生，英国哲学家，认为生物是被设计出来的。
  • Oswald Avery: 1877年出生，美国生物学家、医学家，1944年发现DNA比蛋白质更有可能是遗传物质。
  • Ronald Fisher: 1890年出生，英国数学家、统计学家、生物学家，1918年，他把Mendel的遗传学带进了Darwin的进化论。

让我们暂时从克里克个人的故事中脱身出来，看看1949年，当克里克加入卡文迪许实验室时，学者们对于DNA的了解达到了何种程度。

我们需要从“基因”这一概念说起。

当我们环顾生物世界，最先映入眼帘的是它们的多样性和复杂性。

• 多样性：自然界有30多万种甲虫，1万多种鸟类，还有更多种类的微生物。
• 复杂性：每一个物种都具有极其精巧、复杂的结构

物理学家喜欢简洁性、普适性，但生物界偏偏不简洁也不普适，而是具有多样性和复杂性。

当一个人看到多种多样又复杂无比的生物时，他很自然地会相信存在一个上帝，它设计出了这些生命。该观点的最强大的代言人是William Paley，他提出：如果有一个人在野外发现了一块手表，做工精美，结构复杂，计时准确，那么我们必须认为它存在一个设计者。类似地，生物体也有复杂的结构，因此生物体也需要一个设计者。这个观点被称之为钟表匠理论。

这个理论其实很符合日常生活的经验。但是，它被极具洞察力的达尔文粉碎。达尔文提出：根本就不存在这样的设计者，只存在自然选择。

达尔文的自然选择理论表述如下：生物体中存在一种叫”基因“的东西，它决定了生物体的性状（生物体的性状即生物体的外在表现）。基因有随机的概率发生突变，而后环境压力会给出定向的选择。

显然，达尔文的理论需要遗传学的支持。达尔文自己也做过许多遗传学的实验，但是失败了。

与达尔文同时代的孟德尔，此时正在奥地利和捷克边境的一个修道院种豌豆。孟德尔成功地发现了遗传学的规律，被尊称为遗传学之父。

为什么达尔文失败了而孟德尔成功了？最大的原因是达尔文一上来就研究最复杂的东西，而孟德尔一上来研究的是最简单的东西。

• 达尔文试图同时解释代间遗传、发育、再生、植物嫁接、用进废退（用现在的话说，叫表观遗传学）等现象，而孟德尔只研究代间遗传。
• 达尔文选择了由多对等位基因决定的性状，孟德尔选择了7对只由1对等位基因决定的性状。
  • 很多性状都是由多个基因决定的。比如，到2017年我们知道，人的身高是由800多对等位基因决定的，并且还和环境有关。如果谁在19世纪研究人的身高，那他不可能得出遗传学规律。
  • 孟德尔选择的7对性状为：种子形状（平滑或皱褶）、种子颜色（黄或绿）、种皮颜色（紫或白）、豆荚形状（鼓或狭）、豆荚颜色（紫或白）、花的位置（顶或侧）、茎的高度（长或短）。它们都只由1对等位基因决定。

需要指出的是，孟德尔并不是一开始就幸运地选中了这7对性状。他可能观察了几十对性状，从中选择了最简单的这7对。同时，孟德尔并不是一开始就幸运地选中了豌豆，他可能观察了几十种植物，从中选择了最简单的豌豆。

从最简单、最基础的东西出发，先把最简单的情况搞清楚，再去研究复杂的情况，在数学、物理中再常见不过了。显然，这种思想在生物学中也是有用的。

孟德尔发现的遗传学规律可以总结成2点：基因的分离定律（也称为孟德尔第一定律）、基因的自由组合定律（也称为孟德尔第二定律）。如果只考虑2对等位基因A、a、B、b，则两个定律可以用表格形式简练地如下表示：

基因的分离定律：

基因的自由组合定律：

需要指出的是，基因的自由组合定律只适合不在同一条染色体上的基因或者同一条染色体上相距很远的基因（同一条染色体上的基因相距越远，越容易发生交叉互换）。现在知道，孟德尔做的7对性状，其基因分别在4条染色体上，而在同一条染色体上的3个刚好在染色体上相距很远的位置。

孟德尔的两个定律被英国统计学家、遗传学家R.A.Fisher（就是那个第一个提出p-value的R.A.Fisher）称为”颗粒遗传“，而之前流行的学说为”融合遗传“，即黑花和白花的后代是灰花。”颗粒遗传“是达尔文进化论的支柱，因为”颗粒遗传“会导致后代的性状越来越多，而”融合遗传“会导致后代的性状越来越少。

时至今日（2022年），达尔文的进化论和孟德尔的两个定律大体上仍然是正确的。一些新的发现，例如表观遗传学，给进化论和孟德尔定律带来小小的冲击。但是，对于大多数现象，进化论和孟德尔定律仍然是正确的。

孟德尔的遭遇很悲惨，他的学说在35年之后（1900年）才被3个科学家重新发现。但是也正因为这一点，孟德尔的一生可以被称为生物学史上最大的传奇。

1900年之后，生物学家们开始寻找基因的载体。有人认为基因位于蛋白质上，有人认为基因位于DNA上。到1944年，人们已经知道，蛋白质是由20种左右的氨基酸组成的长链，DNA是由4种核苷酸组成的长链。做一个直观的类比，英语是用26种字母写成的文字，蛋白质是用20种氨基酸写成的文字，DNA是用4种核苷酸写成的文字。

英文可以认为是一种一维的文字，但是，当时已经知道，蛋白质的功能强烈地依赖于特定的三维结构。许多蛋白质在沸水中加热片刻就会失去活性，但这仅仅是因为它们的三维结构改变了。基因的一个重要特点是它可以在亲代和子代间稳定地遗传，如果基因真的是蛋白质，那么可能每个基因都有特殊的三维结构。三维结构的表面不难复制，但是三维结构的内里怎么复制呢？这个问题是如此的神秘、棘手，克里克将其称之为the baffling problem。

答案是：把三维变成一维。

克里克猜测：第一，不管基因是蛋白质还是DNA，基因要做的只是得到蛋白质中正确的氨基酸序列。第二，只要氨基酸序列正确，蛋白质就能自动折叠成独特的三维结构。后来我们知道，这两点猜测都是正确的。

1944年，美国洛克菲勒大学的Avery发表了一篇论文，宣布肺炎双球菌的”转化因子“只含有DNA。Avery所说的“转化因子”是从一株具有光滑包被的细菌中提取的物质，当把它加入到另一种不含此光滑包被的细菌之后，一些受体细菌也具有了这样的光滑包被。

孟德尔的工作被忽视了35年，同样不幸的是，Avery的工作被有意无意地忽视了，但是没有孟德尔这样严重。

Avery的工作被忽视是有一定的合理原因的，克里克指出，Avery的工作存在以下缺点

• 一个人可以宣称，基因由DNA和蛋白质一起组成，它俩各自携带一部分遗传信息，而改变细菌包被的多糖类物质正好由DNA所携带的遗传信息控制。
• 不是所有细菌都发生了转化，只有一部分细菌发生了转化。
• 当时没有证据表明细菌也有等位基因。
• 转化可能并不适用于高等生物。

Avery的工作并没有完全被忽视。1945年，一向偏保守的伦敦皇家协会把Copley奖章授予Avery，特别提到Avery在转化因子上的贡献。

Avery的工作让人们开始猜测，基因也许仅仅由DNA组成。1949年，世界上许多实验室把眼光投向DNA，而阴差阳错，卡文迪许实验室的主要研究兴趣却转向了蛋白质。

上文提到，Melanby领衔的MRC将会在卡文迪许实验室建立MRC研究中心，利用X射线衍射来研究蛋白质的三维结构，特别是血红蛋白和肌红蛋白的三维结构。

这是一个十分费力的工作，在没有电子计算机的年代，这需要用手摇计算机算整整三个月。但卡文迪许实验室主任，史上最年轻诺奖得主小布拉格决心接受这个挑战，原因且听下回分解。